Interview met NCHIV-spreker Michael Malim
Uw eerste studie heeft u gedaan in biochemie. Op welk moment heeft u besloten om te werken aan HIV en, in het bijzonder, de rol van interferon?
Ik startte als promovendus in het midden van de Jaren 80, vlak nadat HIV was ontdekt. HIV bleek erg interessant, zowel vanuit de menselijke gezondheid als vanuit het genetische standpunt en de celbiologie van het virus. Er waren zoveel dingen in het HIV-virus die anders waren dan andere virussen die eerder zijn ontdekt, dat ik hiermee aan de slag wilde gaan zodra ik mijn promotie had behaald. En het bleek allemaal waar te zijn!
Waardoor heeft u uw focus verlegd naar interferon?
Het is al zo’n vijftig jaar bekend dat type-1-interferon de antivirale activiteit van HIV en allerlei andere soorten virussen stimuleert. We dachten dat de cellulaire activiteit waar we naar keken in het lab in de context van HIV misschien een relatie met interferon had. Maar hoewel we al langere tijd hadden gewerkt aan cel-gebaseerde mechanismen van virale controle en ons eerste interferon-experiment al was uitgevoerd in 1998, was interferon tot vijf jaar geleden niet echt een belangrijk aandachtspunt voor ons.
Interferon wordt gebruikt om bepaalde virale infecties, zoals hepatitis, te behandelen. In het geval van een HIV-infectie is het effect van interferon echter tweezijdig. Kunt u deze paradox uitleggen?
Het klopt inderdaad dat dit een enorme paradox is. Op een simpel cellulair niveau houdt type-1-interferon HIV-replicatie tegen en dat is erg makkelijk te zien in laboratorium-experimenten. Maar dan is er nog een hoop data die aangeven dat gedurende de chronische HIV-infectie, interferon de infectie sneller laat ontwikkelen. Er zijn erg goede experimenten in niet-menselijke primaatmodellen die dit ondersteunen. Waarschijnlijk -er valt over te discussiëren, maar dit is wat lab-experimenten laten zien-, activeert interferon tijdens een acute infectie antivirale genen die de replicatie onderdrukken. Op de lange termijn, in de HIV-infectie van patiënten, helpt de productie van interferon waarschijnlijk om de chronische immuunactivatie te stimuleren, inclusief de activatie van CCR5*- exprimerende CD4 T-cellen. Als je CD4 T-cellen activeert, worden ze betere doelwitten voor HIV-replicatie. Daarom geldt bij een chronische infectie bij mensen: hoe meer cellulaire doelwitten virusreplicatie ondersteunen, hoe groter de nadelige gevolgen voor de gastheer zijn. Niet alleen dat, type 1-interferon heeft waarschijnlijk een negatieve invloed op de cytotoxische T cel-functie, welke een van de belangrijkste wapens is van de adaptieve immuniteitsrespons die de HIV-infectie tegenhoudt. Je hebt dus een voorraad van virale targets voor virusreplicatie, je hebt een verminderde adaptieve respons tegen het virus en, vermoedelijk, compenseren deze de natuurlijke antivirale effecten van interferon. Maar we begrijpen het grote plaatje nog niet goed, en dit wordt benadrukt door het feit dat het therapeutische gebruik van interferon gedurende chronische HIV-infectie nog steeds een virale onderdrukking laat zien. Er zijn ongeveer 900 interferon-gestimuleerde genen in mensen, wat ongeveer 5% van ons genoom is. De vraag is welke genen de belangrijkste genen zijn, die de immuniteitsactivatie vermeerdert en de virusreplicatie vermindert. De meeste moleculaire routes en factoren die de effecten bewerkstelligen, zijn nog niet geïdentificeerd. Er is nog een hoop dat ontdekt moet worden.
Welke andere cellulaire routes in het proces van het beperken van de HIV-infectie bieden een potentiële route naar farmacologische behandeling?
Er zijn routes waarvan we nog niet eens af weten, dus het is moeilijk om hier veel over te zeggen. We zijn ervan overtuigd dat er zeker meer antivirale, interferon-gestimuleerde genen zijn die nog ontdekt moeten worden. Bovendien begrijpen we nog niet goed wat er schadelijk is aan interferon op het gebied van chronische immuniteitsactivatie: hoe worden deze cellen geactiveerd, wat verandert er aan deze cellen en wat is uiteindelijk schadelijk?
Heb je het gevoel dat interferon een realistische therapeutische optie is in het behandelen van een HIV-infectie?
Therapeutisch gezien is interferon zelf waarschijnlijk niet een hele nuttige therapie. Het is wel eens gebruikt en zelfs tijdens een chronische infectie. Als je dan een bolus van interferon geeft, daalt de virale lading, maar dit effect is te kortstondig. Interferon zelf is dus waarschijnlijk geen duurzame of nuttige benadering. Hoewel, als je kunt begrijpen hoe een bepaalde interferon-gestimuleerde gen of route werkt in het verhinderen van HIV en wellicht welk stuk van het HIV-infectieproces wordt verhinderd, kan je dat met chemicaliën nabootsen, zonder de bijproducten en immuniteitsactivatie.
Interferon activeert interferon-gestimuleerde genen waartegen HIV eigenlijk een goede maatregelen heeft: er zijn 4 HIV-genen gericht op antivirale genen in de mens. Het blokkeren van deze antagonistische mechanismen zouden de natuurlijke antivirale mechanismen die bestaan binnen cellen, vrijmaken. Een proteïne waar we lang aan gewerkt hebben is de virale Vif-proteïne. Vif antagoneert een proteïne dat APOBEC3G heet, welke mild gestimuleerd wordt door interferon en door de meeste mensen geclassificeerd wordt als een interferon-gestimuleerd gen. Als je op farmacologische wijze Vif-activiteiten zou kunnen verstoren, zou je de regulerende systemen breken en de natuurlijke antivirale respons ontketenen. We weten echter al 12 jaar van de Vif-APOBEC2-interactie. Er is alleen nog steeds geen goed farmacologisch middel tegen gevonden, omdat we nog steeds niet genoeg begrijpen hoe de proteïne werkt.
Ik neem aan dat het nog ingewikkelder wordt omdat het HIV-virus zich kan veranderen om detectie te ontkomen?
Dat is een goed punt. Met de klassieke anti-HIV-medicijnen verschijnt virale resistentie altijd. Een van de voordelen van een geneesmiddel dat gericht is op een cellulaire factor, in plaats van een virale factor, is dat het veel moeilijker zou zijn voor het virus om aan dat medicijn te ontsnappen. Bijvoorbeeld, als er een complex van cellulaire proteïnes is dat door een virale proteïne wordt gebruikt om de remming te overwinnen, dan zou je de functie van deze cellulaire proteïnes kunnen aanpassen (als het maar geen negatieve invloed op de cel had). Dit zou antiviraal kunnen werken en het virus zal het dan moeilijk krijgen om te ontsnappen.
U bent langzaam maar zeker de signaaltransductieroutes van interferon aan het ontdekken. Er komen steeds meer factoren bij, voelt u uzelf ooit wel eens ontmoedigd door de grootte van de taak?
Niet specifiek, want alle biologie is veel complexer dan het eruit ziet. Voor laboratoriumwetenschappers, is het afpellen van lagen, het ontdekken van nieuwe biologie, factoren etc. een continue uitdaging en dat blijft spannend. Zodra experimenten voorspelbaar worden, worden ze saai. Bovendien, het werken aan iets dat zo belangrijk is voor de menselijke gezondheid als HIV en AIDS is ook een grote stimulans. Er zijn dus twee motivatiefactoren voor het werken in dit gebied: het uitpuzzelen van nieuwe of nog niet ontdekte biologie en het doen van iets dat waardevol is voor de menselijke gezondheid.
*CCR5 (human chemokine receptor 5) is een co-receptor gebruikt door HIV om CD4 T-cellen te infecteren.