SHM focus op onderzoek: langetermijn-uitkomsten van kinderen behandeld voor HIV-infectie

Sophie Cohen.jpg

Dankzij combinatie antiretrovirale therapie (cART) is HIV in de laatste dertig jaar veranderd van een dodelijke tot een chronische, behandelbare aandoening. Voor er een goede behandeling bestond, overleed bijna de helft van de onbehandelde kinderen met perinataal verworven HIV voor hun tweede verjaardag. Maar tegenwoordig kunnen diezelfde kinderen, mits ze op tijd toegang krijgen tot cART, niet alleen overleven, maar ook een aan de maatschappij deelnemende volwassenen worden.

Helaas wordt steeds duidelijker dat ook goed behandelde HIV-geïnfecteerde kinderen kwetsbaar zijn voor problemen, die een negatieve invloed kunnen hebben op (de ontwikkeling van) de hersenen en andere organen. Daarnaast dragen deze kinderen de last van dagelijkse medicatie met verschillende bijwerkingen en niet te vergeten het stigma en taboe, wat ondanks onderwijs en voorlichting over de ziekte blijft heersen, met zich mee.

De studies in mijn proefschrift richten zich op twee hoofdthema’s: de lange-termijn respons op cART in de met HIV geïnfecteerde kinderpopulatie in Nederland en verschillende complicaties die geassocieerd worden met chronische HIV bij kinderen.

In het eerste gedeelte van het proefschrift wordt de edipemiologische data van alle HIV-geinfecteerde kinderen in Nederland beschreven, die sinds 1996 geregistreerd en gemonitord worden door SHM. Het merendeel van deze kinderen zijn (eerste-generatie) immigranten uit HIV-endemische regionen, met name sub-Sahara Afrika (SSA). De Nederlandse met HIV geïnfecteerde kinderpopulatie bleek een goede lange-termijn immunologische reconstitutie na het starten van cART te hebben, een effect dat onafhankelijk was van de leeftijd bij het starten van de therapie en de uitgangswaarde van CD4+-T-cellen. Het percentage kinderen met een onmeetbaar lage HIV-load steeg van 27% in 1996 tot 89% in 2012 en was daarmee een van de hoogst gerapporteerde waarden uit ontwikkelde landen. Ook was er een relatief lage mortaliteit in vergelijking met andere studies uit West-Europa en de Verenigde Staten.

In het SHM-kindercohort onderzochten wij hiernaast verschillen tussen HIV-geïnfecteerde kinderen die in Nederland zijn geboren en kinderen die na de geboorte immigreerden uit SSA. De diagnose en de leeftijd waarop gestart werd met cART was hoger in de groep kinderen uit SSA, maar desondanks was er geen verschil in immunologische reconstitutie op de lange termijn en werd een vergelijkbare virologische respons in beide groepen geobserveerd.

Naast bovenstaande epidemiologische studies richt het proefschrift zich op verschillende complicaties die geassocieerd worden met chronische HIV in kinderen. Allereerst onderzochten wij onder andere de neurologische en cognitieve status van kinderen met een perinatale HIV-infectie. Voor alle historische HIV- en cART-gerelateerde data gebruikten wij voor dit onderzoek de SHM-dataset. Een essentieel element van dit onderzoek was de inclusie van een vergelijkbare gezonde controlegroep. Wij vonden dat, ondanks doorgaans goede en langdurige behandeling van het merendeel van de HIV-geïnfecteerde groep, zij een duidelijk slechtere cognitieve functie hadden dan de gezonde controlegroep. Ook vonden wij dat een slechte (CDC) klinische status bij HIV-diagnose geassocieerd werd met een lager IQ.

Bij beeldvorming van het brein met behulp van drie Tesla Magnetic Resonance Imaging (MRI)-scans, viel een lager volume van grijze en witte stof, meer wittestof-afwijkingen, en een slechtere wittestof-integriteit bij de HIV-geïnfecteerde kinderen op. Daarnaast vonden we associaties tussen een slechtere CDC-categorie voordat werd gestart met therapie, en een lager hersenvolume en een slechtere integriteit van de witte stof. Daarnaast bleken negatieve afwijkingen in een deel van deze MRI-parameters gecorreleerd met een slechtere cognitieve functie.

Als laatste onderzochten wij veranderingen in regionale vetverdeling middels een longitudinaal onderzoek in twee kindercohorten uit Nederland en Zuid-Afrika, met behulp van dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA). Ook bij deze studie gebruikten wij voor de Nederlandse groep de SHM-data, waaruit wij onder andere de gedetailleerde registratie van cART-regimes konden inzetten voor een precieze analyse van blootstelling aan verschillende antiretrovirale middele, en zelfs het aantal maanden dat die blootstelling per cART-regime duurde. Deze studie liet zien dat subcutaan vetverlies nog steeds voorkomt bij HIV-geïnfecteerde kinderen en dat dit vetverlies sterk geassocieerd is met het (voorgaande) gebruik van het antiretrovirale medicijn stavudine. Vooral door deze bijwerking wordt stavudine al niet meer geadviseerd door de Wereldgezondheidsorganisatie, maar in veel ontwikkelingslanden wordt het nog steeds voorgeschreven.

De resultaten van onze onderzoeken laten zien dat de behandeling van HIV bij kinderen effectief is wat betreft overleving, maar ook dat er verschillende (ernstige) complicaties blijven bestaan. Die complicaties zullen deze kinderen in de weg staan als zij opgroeien tot aan de maatschappij deelnemende volwassenen. Daarom is ons onderzoek nog in volle gang; het richt zich momenteel op de pathofysiologische achtergrond voor de geobserveerde problemen bij de HIV-geïnfecteerde groep, om uiteindelijk de basis te vormen voor het ontwikkelen van strategieën voor preventie en/of behandeling van de complicaties van behandelde HIV bij kinderen. Ook voor deze analyses zal de SHM-data nodig zijn, en zal mijn opvolgster Charlotte Blokhuis weer vaak bij SHM over de (digitale) vloer komen!

Dank

Zoals blijkt uit bovenstaande samenvatting, heeft de waardevolle SHM-database een zeer grote rol gespeeld bij de totstandkoming van de data van alle studies die in mijn proefschrift staan. In het bijzonder is Colette Smit vanaf de eerste dag van mijn promotietraject betrokken geweest, waarvoor ik haar ontzettend dankbaar ben.

Ikzelf zal volgend jaar starten met de opleiding tot kinderarts in het EKZ. Ik hoop daarnaast veel tijd te vinden om nog lang met SHM samen te mogen werken!

Sophie Cohen