Recente ontwikkelingen in HIV-vaccinontwikkeling: een interview met Dr. Rogier Sanders

Rogier Sanders.jpgDr. Rogier Sanders is onderzoeker bij het Academisch Medisch Centrum – Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA). Hij zal tijdens de 9e editie van de Nederlandse conferentie over HIV pathogenese, epidemiologie, behandeling en preventie (NCHIV) spreken over de wereldwijde voortgang op het gebied van HIV-vaccins. We spreken hem over deze voortgang en de doorbraak die hij onlangs met zijn eigen groep heeft bereikt.

Kunt u iets vertellen over hoe u in het HIV-veld terechtgekomen bent, en in het specifiek bij HIV-vaccinaties?
Mijn interesse in HIV ontstond tijdens mijn studie medische biologie aan de Universiteit van Amsterdam. Toen ik een stageplaats ging zoeken wist ik dat ik niet wilde gaan werken aan een vaag eiwitje. HIV bleek door zijn maatschappelijke relevantie de perfecte uitdaging voor mij te zijn en uiteindelijk kwam ik terecht bij de groep van Ben Berkhout in het AMC. Later heb ik een tweede stage gelopen bij de groep van John More in New York, waar ik bij het Aaron Diamond AIDS Research Center werkte aan een vaccin-ontwerpproject. Wat we toen gedaan hebben is eigenlijk nog steeds de basis van waar we nu mee bezig zijn.

Op NCHIV gaat u spreken over  de wereldwijde voortgang op het gebied van HIV-vaccins. Als u nu terugkijkt op de laatste 3 tot 5 jaar, wat zijn dan de grootste stappen die gemaakt zijn?
Ik denk dat de grootste stap is gemaakt op het gebied van het opwekken van neutraliserende antistoffen. Dat liep eerder dood en men was erg pessimistisch over het idee en dat het ooit zou gaan lukken. Toen zijn ze andere strategieën gaan proberen, zoals T-celvaccins. Dat lukte ook niet, dus kwam men al snel terug bij de neutraliserende antistoffen, aangezien neutraliserende antistoffen in bijna alle werkzame bestaande vaccins worden gebruikt.

Inmiddels zijn er op het gebied van het opwekken van neutraliserende antistoffen dus wel een aantal grote stappen gemaakt. In de eerste plaats zijn er neutraliserende antistoffen geïsoleerd uit HIV-geïnfecteerde personen die zijn aangesloten bij de Amsterdam Cohort Studies (ACS). Hanneke Schuitemaker, pionier in het onderzoek dat de antilichamen in deze patiënten karakteriseert, heeft ondervonden dat ongeveer 20% van de HIV-geïnfecteerde individuen breed neutraliserende antistoffen produceert. In andere woorden: zij produceren antilichamen die in staat zijn om een breed scala aan virusstammen te remmen.  Deze antilichamen vormen een voorbeeld voor ons als onderzoekers, aangezien ze laten zien wat we moeten bewerkstelligen met het vaccin.

Hiernaast is er beter in kaart gebracht hoe antistoffen zich ontwikkelen. We weten bijvoorbeeld dat de productie van natuurlijke antistoffen begint met naïve B-cellen die nog niet zijn blootgesteld aan een virus of vaccin. Als deze zogenoemde ‘germline antibodies’ gestimuleerd worden, gaan ze evolueren en ontwikkelen ze een hogere affiniteit voor het vaccin of het virus. Dit inzicht heeft geleid tot het werken aan vaccines die specifiek deze germline antibodies stimuleren.

U heeft onlangs met uw groep een belangrijke doorbraak bereikt. Kunt u vertellen over wat dit inhoudt en wat de consequenties van deze doorbraak zijn?
Ons werk heeft een belangrijke bijdrage geleverd. We zijn erin geslaagd om het HIV envelop-eiwit, dat aan de buitenkant van het virus zit, in een stabiele, natuurgetrouwe vorm na te bouwen. Het belangrijkste hiervan was de stabiliteit. Wanneer het envelop-eiwit in een vaccin werd gebruikt was het namelijk erg onstabiel; het veranderde snel van vorm of viel uit elkaar. Hierdoor was het immuunsysteem alleen in staat om zogenoemde niet-neutraliserende antilichamen te produceren. Deze niet-neutraliserende antilichamen zijn, anders dan neutraliserende antilichamen, niet in staat het functionele eiwit, zoals deze op het virusdeeltje zit, te herkennen. Door het ontwikkelen van een stabiele vorm van het envelop-eiwit is het ons gelukt om de productie van neutraliserende antilichamen te stimuleren. Het eiwit zal nu een platform zijn voor verder werk op het gebied van preventieve vaccins.

Wat zijn de grootste uitdagingen waar onderzoekers nu mee te maken hebben?
We hebben nu neutraliserende antistoffen tegen twee HIV-virusstammen opgewekt, maar uiteindelijk moeten dit breed neutraliserende antistoffen worden. Deze breed-neutraliserende antistoffen moeten het liefst alle, of in ieder geval een groot deel van de HIV-stammen kunnen aanpakken. In theorie zou onze benadering, waarbij we gedeelde en essentiële kenmerken van alle HIV-stammen zoals het envelop-eiwit targetten, het mogelijk moeten maken om antilichamen te produceren die een groot aantal HIV-stammen kan remmen. Daarnaast weten we van het werk met patiënten uit de ACS dat er mensen in staat zijn om breed neutraliserende antilichamen zelf te produceren. Geïnfecteerde patiënten kunnen echter zelf niet profiteren van de antilichamen, doordat deze niet gelijk in actie komen en het virus inmiddels verder muteert. Daarentegen kunnen de antilichamen wel goed in preventieve vaccins gebruikt worden. Het infecterende virus wordt dan onmiddellijk geëlimineerd en resistentie zal niet optreden.

Als je naar de toekomst kijkt, hoe lang denk je dat het nog duurt voordat er een HIV-vaccin op de markt is?
Dat vind ik heel lastig in te schatten. We moeten nu eerst breed neutraliserende antistoffen weten op te wekken met behulp van de kennis die we hebben. Ik denk dat we over ongeveer een jaar weten of dit makkelijk gaat worden of juist niet. Het wordt een lange weg die we moeten afleggen voordat we daadwerkelijk een vaccin op de markt hebben. Naast de wetenschappelijke uitdagingen heb je natuurlijk ook te maken met veiligheidskwesties, klinische trials en het productieproces, wat allemaal tijd in beslag neemt.

Hoe voelt het om na al die jaren eindelijk een doorbraak te hebben?
Het is erg overweldigend nu we eindelijk deze stappen gemaakt hebben. Er zijn ineens een hoop mogelijkheden en we proberen er zoveel mogelijk. Gelukkig is het overweldigende gevoel heel positief, zeker wanneer ik terugkijk naar al die jaren waarin we maar moeilijk vooruit kwamen. Ondanks de uitdaging bleven we vasthouden aan onze aanpak, omdat we ervan overtuigd waren dat deze in de juiste richting was.

Wat komt hierna?
Zoals ik al zei produceert ongeveer 20% van de HIV-geïnfecteerde personen breed-neutraliserende antilichamen. Ongeveer 1% van deze individuen produceert zeer sterke breed-neutraliserende antilichamen; deze mensen worden ook wel ‘elite neutralisers’ genoemd. Als we de antilichamen van deze elite neutralisers kunnen nabouwen, zullen we in staat zijn om een fantastisch vaccin te produceren. Daarom zijn we nu bezig met het ophelderen van de configuratie van de envelop-eiwitten die afkomstig zijn uit stammen van twee elite neutralisers van de ACS. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van sequentiële vaccins die de natuurlijke reactie van neutraliserende antilichamen, die in deze twee patiënten zijn verschenen, nabootst.