Dr. Jintanat Anaworanich over HIV-remissie
De titel van uw presentatie op NCHIV 2015 is ‘Post-Treatment Viral Remission in HIV’. Hoe zou u post-treatment virale remissie definiëren?
We weten niet precies hoe we dit moeten definiëren, maar een definitie waar goed mee te werken is luidt als volgt: ‘het bereiken van virale suppressie in het bloed zonder ART voor ten minste 12 maanden’. We verwachten ook dat de zogenoemde ‘post-treatment controllers’ gezond zouden zijn en geen significante daling in de CD4-cellen en ideaal gezien ook geen immuunactivatie vertonen, anders dan ‘elite controllers’. Elite controllers zijn een model van post-treatment controllers, omdat ze, ondanks dat ze nog behandeld worden, ze wel virale remissie bereikt hebben. Er is echter wel nog steeds sprake van immuunactivatie. Als we het hebben over post-treatment control, zien we mensen graag gezond en zonder immuunactivitatie.
Er zijn recent een aantal high-profile gevallen in de media geweest waar men dacht dat post-treatment remissie was bereikt. Van deze patiënten bleef alleen de Berlijnse patiënt HIV-vrij. Het is duidelijk dat de behandeling die in dit geval is toegepast, niet geschikt is voor de meeste HIV-patiënten, zelfs niet voor patiënten met kanker. Zijn er elementen van deze aanpak die zichzelf wel lenen voor verder onderzoek?
Ik denk dat, ondanks dat ze allemaal kortstondige remissie hadden, de Boston-patiënten die een beenmergtransplantatie zijn ondergaan en de Mississippi baby hebben laten zien dat post-treatment control mogelijk is. Over het algemeen verwachten we dat de meeste mensen een virale terugval hebben binnen 2-4 weken; deze casussen laten echter zien dat het veel langer kan duren. We gaan niet zo’n drastische aanpak proberen zoals is gebeurd in de Berlijnse patiënt, maar het liet wel zien dat het HIV-reservoir kan worden verminderd als ‘gene-editing’ therapie wordt gebruikt om HIV-resistente cellen te produceren. Dit heeft vervolgens tot veel interesse in gene-editing therapie en therapie gebaseerd op T-cellen geleid, waarbij de gemanipuleerde T-cell, die of HIV-resistent is of een zelfdodend gen heeft, automatisch de geïnfecteerde cel doodt. Ik denk dat, ondanks dat het maar weinig gevallen zijn, deze wel heel bruikbaar zijn geweest en veel interesse hebben gewekt bij verschillende gebieden.
U bent zelf kinderarts en vermoedelijk ligt daarom uw persoonlijke interesse bij de gevallen waarbij pasgeboren baby’s betrokken zijn (zoals de Mississippi baby, de Canadese baby’s en de Milaanse baby). Wat hebben deze casussen ons geleerd over virale suppressie?
De bepalende factor in het bereiken van HIV-remissie is nog steeds niet duidelijk, maar in de gevallen waarin kinderen zijn betrokken zijn wel wat aanwijzingen te vinden. Het geval van de Mississippi baby is bijvoorbeeld uniek. Hoewel de baby snel werd behandeld, had het ook veel sneller virale suppressie bereikt (binnen een maand). Dit suggereert dat het niet alleen belangrijk is om behandeling vroeg te starten (zoals recent is bevestigd door de START-studie), het is ook belangrijk om virale suppressie snel te bereiken. Desalniettemin is dit, wanneer we het hebben over vroeg-behandelde kinderen, niet makkelijk te bereiken. Er zijn complexe factoren betrokken bij het behalen van virale suppressie, waaronder genetica, virale fitheid, het aantal cellen dat geïnfecteerd kan worden, virale lading et cetera.
De START-studie laat zien dat mensen direct behandeld zouden moeten worden, ongeacht het CD4-aantal. Er is echter nog een gat wat betreft het vaststellen van een acute infectie en, als het is gediagnosticeerd, is het zaak om meteen de behandeling te starten omdat de acute HIV-infectieperiode waarschijnlijk de eerste 4 weken van infectie betreft. Het probleem is dat kinderen niet snel genoeg gediagnosticeerd worden. Bovendien bereikt maar ongeveer de helft van de kinderen die worden behandeld virale suppressie. Dit komt door het geringe aantal medicijnen dat in kinderen gebruikt kan worden. Daarom hebben we in Thailand een studie opgezet, genaamd de HIV-NAT 209-studie, die door de NIH/NIAID-R01 wordt gesubsidieerd. Hierin proberen we ieder kind dat in Thailand met HIV geboren wordt te volgen vanaf de geboorte en zo snel mogelijk de behandeling te starten.
Bij pasgeboren kinderen wordt er gewoonlijk snel gestart met de behandeling na acute infectie. Wat zijn uw gedachten over het behalen van functional cure in chronische geïnfecteerde individuen?
In de chronisch geïnfecteerde populatie is het nog moeilijker om remissie te bereiken en zouden we wellicht verschillende interventies moeten gebruiken. We weten bijvoorbeeld dat er in mensen die chronisch geïnfecteerd zijn slechts weinig verval is van cellen die het HIV-DNA dragen. Een benadering kan zijn om de vervalsnelheid van geïnfecteerde cellen te versnellen, naast immunologisch-gebaseerde interventies om bestaande geïnfecteerde cellen te doden. Ik denk dat de studies die we nu uitvoeren in vroeg-behandelde individuen, voor wie het waarschijnlijk makkelijker is om remissie te bereiken, ons zullen helpen om een plan te bedenken voor de chronisch geïnfecteerden.
We hebben recent gesproken met Rogier Sanders van AMC-UvA, een van de andere sprekers van NCHIV 2015, over het ontwikkelen van breed-neutraliseerde antilichamen die het gp120 envelop-eiwit targetten. U bent ook immunoloog – is dit een route die u ook aan het onderzoeken bent of kijkt u naar andere immunotherapeutische tactieken?
We gaan in Thailand ook twee studies starten met twee breed-neutraliserende antilichamen gericht op de CD4 binding site (VRC01 en 3BNC117). We zijn van plan om mensen die zijn behandeld tijdens de acute infectie naar een antilichaam of placebo te randomiseren en vervolgens de reservoirgrootte te meten. Het is namelijk niet duidelijk of breed-neutraliserende antilichamen het reservoir daadwerkelijk kunnen verkleinen. Het kan zijn dat deze breed-neutraliserende antilichamen meer potent zijn dan natuurlijke antilichamen en dat zelfs een laag niveau van expressie op de cellen voldoende is voor de breed-neutraliserende antilichamen om zich te binden en aldus het reservoir te reduceren.
De studies bekijken ook of de antilichamen post-treatment control kunnen bereiken na onderbreking van cART. ART-onderbreking is een essentieel onderdeel van genezingsonderzoek, maar door de misverstanden in het veld wordt het gezien als erg risicovol. Zeker nu de SMART-studie het belang van het niet onderbreken van de behandeling heeft onderstreept. Het onderbreken van de behandeling kan echter veilig gedaan worden binnen onderzoek naar genezing, door regelmatig de virale lading te meten en direct weer te beginnen met de behandeling zodra de virale lading toeneemt.
Welke rol ziet u een vaccin spelen in functional cure?
Vaccins zullen een belangrijke rol gaan spelen. De interessante data die zijn gepresenteerd door Louis Pickers over het CMV-vaccin was opmerkelijk vanwege het feit dat het vaccin een effector T-cell respons opwekte en roeide de helft van de SIV-infecties in de geïnfecteerde apen uit. Dit liet zien dat als je een doorlopende effector T-cell respons kan genereren, het immuunsysteem deze cellen uiteindelijk zal klaren. Deze T-cel responsen waren ook erg breed en niet alleen gericht op de dominante epitopen, waar het virus makkelijk aan kan ontsnappen. Menselijke studies staan gepland voor het vaccin, maar aangezien dit een live viraal vaccin is, zijn er vele veiligheidsissues.
Hoe ver denkt u dat we zijn van een aanpak die post-treatment viral remission in HIV-geïnfecteerde individuen kan bereiken?
Ik weet het niet, maar ik denk dat het bereikbaar kan zijn in bepaalde groepen mensen. We hebben al post-treatment controllers in verschillende cohorten en we leren steeds meer over de voorspellende factoren in deze mensen en wat voor typen immuniteit worden geassocieerd met post-treatment control. Maar het zal uiteindelijk nog tientallen jaren duren voordat we een behandeling hebben die geschikt is voor de meeste mensen. Desondanks hoop ik dat we in de komende 5-10 jaar post-treatment control kunnen bereiken in bepaalde groepen, zoals de snel behandelde volwassenen en kinderen.